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¿Por qué algunos tumores retornan al cabo de unos años?

Científicos del Instituto de Investigación Scripps han descubierto por qué algunos cánceres pueden volver a desarrollarse después de años de remisión incluso cuando han sido tratados en fases tempranas, teóricamente antes de que hayan tenido tiempo de invadir otros órganos.

Los oncólogos describen cuatro fases, o estadíos, tumorales: durante los estadíos I y II un tumor sólido está más o menos confinado en un área concreta. Durante la fase II comienza a invadir tejidos circundantes, pero se cree que el tumor no empieza a enviar sus células a órganos distantes hasta después de haber invadido de forma extensiva el estroma (tejidos u órganos circundantes) durante el estadío III. El estadío IV se asocia habitualmente a la presencia de tumores secundarios denominados metástasis. Este esquema ha sido cuestionado por un estudio del Instituto Scripps de Investigación de California, EE. UU. Los resultados, publicados recientemente por la revista Cell Reports, muestran que los tumores invasivos pueden enviar células tumorales antes de lo que se creía.

Pacientes y oncólogos son conscientes de que años o incluso décadas después de haber padecido un cáncer existe la posibilidad de que retorne. Esto ocurre incluso cuando el tumor ha sido detectado y tratado en una fase temprana, cuando teóricamente no habría tenido tiempo de expandirse e invadir otros órganos. Estas células invasoras pueden acceder al torrente sanguíneo antes incluso de que se detecte el tumor primario, con lo que podrían ser la semilla de tumores secundarios que permanecen sin detectar durante años. Un descubrimiento aún más importante es que las células tumorales alcanzan el torrente sanguíneo (extravasación) desde venas situadas muy profundamente en el denso núcleo tumoral, lo cual contradice la idea comúnmente aceptada en medicina de que las células metastásicas proceden del borde invasivo del tumor. “El proceso de diseminación de células cancerígenas vía rutas hematogéneas es un proceso relativamente poco estudiado, pero ahora podemos tener una respuesta de porqué tiene lugar” comenta la profesora Elena Deryugina, una de las directoras del estudio junto con el investigador William B. Kiosses.

Metástasis tempranas
Mediante líneas celulares generadas a partir de tumores humanos (fibrosarcoma y carcioma) aplicadas a ratones de laboratorio, los investigadores llegaron a la conclusión de que los tumores primarios pueden enviar sus células en etapas tempranas de la enfermedad, independientemente de si el cáncer ha invadido los tejidos adyacentes. Esto podría explicar porqué los tumores secundarios aparecen antes de lo esperado. También explicaría por qué pacientes con tumores en fases tempranas tienen riesgo de desarrollar enfermedad metastásica. “Estas metástasis podrían haber sido sembradas por el tumor primario cuando éstos eran demasiado pequeños para ser detectados”, comenta la profesora Deryugina.

Analizar tumores sólidos primarios había sido hasta ahora complicado para la investigación en oncología. El estudio del Instituto Scripps ha sido posible gracias a que los investigadores han desarrollado modelos animales que permitían el análisis microscópico de la diseminación de células tumorales: modelos de embriones de ratones y pollos especialmente modificados que les han permitido tumores en desarrollo a través de capas de tejidos relativamente delgadas.

Este nuevo estudio es también el primero en examinar tumores para identificar de dónde proceden exactamente las células invasoras. Los científicos “marcaron” células tumorales humanas con una proteína fluorescente para distinguirlas de las células tumorales animales. Mediante novedosas técnicas de microscopio confocal de alta resolución los investigadores trazaron un mapa tridimensional de los vasos sanguíneos de todo el tumor, desde el denso núcleo tumoral hasta sus “ramificaciones” invasoras, posicionando cada una de las células tumorales con respecto al centro del vaso sanguíneo más cercano. Esto les permitió analizar el proceso de evasión de las células cancerígenas, así como identificar por dónde entran en los vasos sanguíneos.

Para sorpresa de los investigadores, la gran mayoría de células tumores entraban los vasos sanguíneos desde el núcleo del tumor, no desde las ramificaciones invasivas, lo cual pone en cuestión la idea de que las células tumorales entran en el torrente sanguíneo sólo después de haber invadido los tejidos u órganos circundantes. Por el contrario, los investigadores vieron que menos de un 10% de las células invasoras procedían de las ramificaciones. Esto, afirman los autores del estudio corroboraría los resultados de anteriores investigaciones: según un estudio publicado en 2015 por Deryugina y cols. demostraría que los nuevos vasos sanguíneos del centro del tumor son lo bastante permeables como para permitir que escapen células, mientras que las ramificaciones tienen paredes más sólidas y son por tanto más “impermeables”.

Las células cancerígenas escapan del núcleo tumoral, no de las ramificaciones
Este hallazgo es importante para la práctica clínica del cáncer por varios motivos: sugiere que un tumor primario no necesita ser altamente invasivo para provocar metástasis, lo cual podría llevar a replantear las ideas comúnmente aceptadas hasta ahora sobre la diseminación de células tumorales. Aunque los tumores invasivos parecen ser más propensos a la extravasación (escape del tumor para invadir otros tejidos u órganos), los dos procesos (extravasación e invasión) parecen no estar relacionados entre sí.

Finalmente, los investigadores también descubrieron que los niveles de la proteína EGFR parecen ser un buen marcador de si las células tumorales serán capaces de salir de los vasos sanguíneos tumorales. “Por tanto, los datos indican la importancia de monitorizar desde el comienzo la actividad de EGFR en pacientes oncológicos”, concluye Deryugina.
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